從中國科學(xué)院天津工業(yè)生物技術(shù)研究所（以下簡稱天津工生所）出發(fā)，一路往東南走4000米，會來到一個充滿“魔法”的地方。
這里是一個工程化測試平臺，各類儀器緊湊安放，測試裝置轟隆作響。不久后，發(fā)酵罐里由二氧化碳合成的甲醇會與特定的生物催化劑——酶，一個接一個反應(yīng)，最終化為一管管雪白的淀粉。
2021年9月24日，天津工生所在國際上首次實現(xiàn)二氧化碳到淀粉從頭合成的重大突破，相關(guān)成果在線發(fā)表于《科學(xué)》。2022年底，它又邁出從實驗室走向生產(chǎn)線的關(guān)鍵一步，建成噸級中試裝置，目前正在進行測試。
先“從0到1”，再“從1到10”，在解決人類發(fā)展面臨的糧食問題上，天津工生所矢志不渝、行穩(wěn)致遠。
憑“空”造淀粉，這有可能嗎
作為一類重要的高分子碳水化合物，淀粉是農(nóng)耕文明的核心產(chǎn)品，為人類提供了生存所需的熱量。1萬多年來，農(nóng)業(yè)種植都是生產(chǎn)淀粉的唯一途徑。
然而，植物光合作用能量效率低、生長周期長，可能引發(fā)糧食安全問題。為此，科學(xué)家探索出了雜交育種、模塊育種、分子育種等辦法，還建立了人工光合系統(tǒng)。
“這些都沒有脫離植物本身的固碳模式，就像跑得再快，本質(zhì)上還是依靠雙腳。能不能跳出這個模式，直接造一輛‘汽車’，把糧食生產(chǎn)送上快車道呢？”2014年的一天，在從北京回天津的高鐵上，天津工生所創(chuàng)始所長、二氧化碳合成淀粉項目首席科學(xué)家馬延和這樣思考。
作為致力于工業(yè)生物發(fā)展的科研機構(gòu)，天津工生所一直以來追求一個重要目標(biāo)——在工業(yè)車間培養(yǎng)生物體，并用其生產(chǎn)農(nóng)業(yè)物質(zhì)，即實現(xiàn)“農(nóng)業(yè)工業(yè)化”。
在天津工生所召開的一次討論會上，馬延和繼續(xù)腦洞大開：“我們干脆模仿植物，合成一個細胞，讓它利用空氣中的二氧化碳合成所需物質(zhì)。那才是真正的‘憑空制造、隨心所欲’！”
經(jīng)過仔細論證，大家一致認(rèn)為，合成細胞太困難，但在胞外利用二氧化碳合成淀粉或許可以試試。
馬延和表示，當(dāng)今世界正面臨氣候變化、糧食安全、能源資源短缺、生態(tài)環(huán)境污染等一系列重大挑戰(zhàn)，科技工作者重任在肩。二氧化碳轉(zhuǎn)化利用與糧食淀粉工業(yè)合成，正是應(yīng)對挑戰(zhàn)的重大科技問題之一。
2015年1月，還在美國明尼蘇達大學(xué)訪問交流的天津工生所副研究員蔡韜接到馬延和的電話：“所里正計劃做憑空制造淀粉的項目?！?/p>
“憑空制造？這可能嗎？”蔡韜很驚訝，又很興奮。當(dāng)時他已加入天津工生所兩年多，抱著“做以應(yīng)用為導(dǎo)向的基礎(chǔ)研究”的想法，從傳統(tǒng)生物學(xué)轉(zhuǎn)向合成生物學(xué)研究，并于2014年5月外出訪學(xué)。
蔡韜深感這個項目意義重大，但要怎么做、能不能做成，心里一直在打鼓。
前期調(diào)研結(jié)果不容樂觀。一聽說這個想法，即使是領(lǐng)域內(nèi)的知名專家也紛紛搖頭?！爸参锕夂献饔靡汛嬖谑畮變|年，至今還未完全弄清楚系統(tǒng)機制，你們能從頭合成？”
大家的質(zhì)疑不無道理。這是從沒有人做成的事，翻遍國內(nèi)外所有文獻，也找不到任何關(guān)于合成路徑、研究方法的線索。
“可轉(zhuǎn)頭想想，植物能做的事，我們怎么就不能做？”馬延和說，當(dāng)時天津工生所已經(jīng)實現(xiàn)人參、天麻、紅景天等一批藥用、經(jīng)濟植物有效組分的異源細胞合成，為糖、肉、油脂、蛋白等設(shè)計了生物合成的新路線，在變革傳統(tǒng)耕作模式方面已有了不少積累。
革新組織模式，科研建制化
2016年1月1日，中國科學(xué)院重點部署項目“二氧化碳的人工生物轉(zhuǎn)化”正式立項。這一項目由天津工生所負(fù)責(zé)，旨在通過高效利用化學(xué)能、光能、電能等多種能量形式，將二氧化碳轉(zhuǎn)化為復(fù)雜有機物，同時從中劃撥部分資金用于“二氧化碳合成淀粉”的前期探索。
與許多依賴課題組長負(fù)責(zé)制的科研組織模式不同，二氧化碳合成淀粉項目一開始便以建制化方式展開，采取“總體研究部-特色研究組-平臺實驗室”三維科研組織模式。
總體研究部負(fù)責(zé)圍繞工程生物學(xué)重大科學(xué)問題、生物產(chǎn)業(yè)關(guān)鍵核心技術(shù)，凝練重大科技任務(wù)，確定攻關(guān)目標(biāo)。一旦立項，由資深研究員擔(dān)任首席科學(xué)家，并在全所甚至全社會范圍聘任“項目經(jīng)理”。
隨后，在馬延和、天津工生所時任所長助理王欽宏等的指導(dǎo)幫助下，二氧化碳合成淀粉項目組根據(jù)項目目標(biāo)凝練問題、分解任務(wù)，并面向全所招募和組織精銳團隊進行協(xié)同攻關(guān)。
立項之初，項目組除馬延和、王欽宏、蔡韜外，只有4位主要技術(shù)人員承擔(dān)實驗技術(shù)工作。在3年的周期內(nèi)，他們只做這一個項目，如果有需要則聯(lián)系所內(nèi)外科研團隊進行合作。
項目正式啟動時，團隊成員都感到壓力很大。在植物的自然反應(yīng)中，淀粉合成與積累涉及約60步代謝反應(yīng)和細胞器間運輸，要進行工業(yè)生產(chǎn)必須將其簡化，同時又要保證反應(yīng)充分、精準(zhǔn)。
為此，團隊與天津工生所研究員馬紅武合作，開發(fā)出全新的算法，并在6568個生化反應(yīng)中，對合成路徑進行系統(tǒng)挖掘和篩選，計算出了一條最短的合成途徑。
這條途徑共有9步主反應(yīng)，大致是先進行化學(xué)反應(yīng)，利用高密度電/氫能將二氧化碳還原為碳一化合物，再進行生物反應(yīng)，將碳一化合物聚合為碳三化合物、碳六化合物（即葡萄糖）直至長鏈淀粉分子。
但這只是一條理論的虛擬途徑，接下來必須將它轉(zhuǎn)為現(xiàn)實。
三年攻關(guān)戰(zhàn)，初現(xiàn)“淀粉藍”
雖然對項目難度早有預(yù)估，但實驗開始后，困難還是超出了大家的想象。
其中最突出的是酶的問題。每一步的反應(yīng)都需要酶參與，可依照計算出來的途徑，許多酶的組合在現(xiàn)實中從未出現(xiàn)過。
不同于“一把鑰匙開一把鎖”，同一個酶往往能催化多個反應(yīng)，這就會帶來“副作用”。有時，一個底物被多個酶競爭，致使后面的酶沒有底物可用；有時，它和不需要結(jié)合的底物“一拍即合”，卻對需要結(jié)合的底物“興趣寥寥”。
很長一段時間，團隊成員都在和這些酶“斗智斗勇”。他們與天津工生所最擅長新酶設(shè)計的研究員江會鋒團隊、最擅長酶進化改造的研究員朱蕾蕾團隊合作，對已有的酶進行定向改造，或是從頭設(shè)計新酶、創(chuàng)建非自然的人工酶，以解決酶的組合優(yōu)化問題。
時間來到2018年，為期3年的項目即將結(jié)題，團隊已經(jīng)實現(xiàn)了碳一化合物到淀粉的合成，卻卡在了前一步——從二氧化碳到碳一化合物還原反應(yīng)中。
當(dāng)時可選擇的路徑有兩條，一是將二氧化碳轉(zhuǎn)化為甲酸，再將甲酸轉(zhuǎn)化為甲醛；二是將二氧化碳轉(zhuǎn)化為甲醇，再將甲醇轉(zhuǎn)化為甲醛?？蔁o論哪條路，反應(yīng)得到的甲醛量都不足以支撐后續(xù)反應(yīng)。
那段日子，團隊成員都變得異常敏感，懷疑自己做的每一個步驟，猜測是溶液加錯、劑量沒看準(zhǔn)，還是犯了其他低級錯誤。然而不斷重復(fù)后，他們不得不面對的事實是，操作沒有錯誤，反應(yīng)無法推進。
蔡韜已經(jīng)記不清，當(dāng)時有多少次與馬延和、天津工生所研究員游淳討論甲醛反應(yīng)量的問題。他在不斷討論中逐漸找到思路——利用甲醇中“氫燃燒”產(chǎn)生的能量驅(qū)動產(chǎn)生甲醛的反應(yīng)，解決甲醛反應(yīng)中的熱力學(xué)匹配問題。
2018年7月24日下午，蔡韜在實驗室樓上的會議室里，正準(zhǔn)備參加中國科學(xué)院重點項目階段評審會，突然接到實驗室技術(shù)員發(fā)來的一張照片。照片中3個試劑管并排，加入最新試驗產(chǎn)物的中間試劑管里的碘溶液呈淡藍紫色，與左右兩邊無色試劑管、深藍色試劑管對比明顯。
蔡韜立刻打電話確認(rèn)，得到肯定回復(fù)后仍不放心，一路小跑回實驗室。直到親眼見到試劑管，他才抑制不住地喊道：“太好了！制造路徑終于全線打通了！”
那天，大家臉上一改連日來的嚴(yán)肅，掛滿了笑容。蔡韜隨即向馬延和報喜，“這真是我見過最美的顏色”。
至此，二氧化碳從頭合成淀粉終于實現(xiàn)了“從0到1”，合成產(chǎn)量達到30毫克/升。
所外尋合作，迎高光時刻
項目團隊并未就此止步，而是決定繼續(xù)開展后續(xù)研究，與酶“死磕”下去，提高合成速率和產(chǎn)量。
在隨后幾個月里，他們通過對關(guān)鍵酶的定向改造，解決了途徑中限速酶活性低、輔因子抑制、三磷酸腺苷（ATP）競爭等難題。
2018年底，中國科學(xué)院重點部署項目“二氧化碳的人工生物轉(zhuǎn)化”結(jié)題，項目團隊將淀粉合成產(chǎn)量提升8倍，達到200至300毫克/升，遠超立項之初的目標(biāo)。這意味著，二氧化碳合成淀粉項目迎來了2.0時代。
“從最初的‘盲目自信’，到后來被各種困難打擊到谷底，直到逐步做出1.0、2.0版本，大家的信心一點點建立了起來?！辈添w說。
2019年6月24日，在馬延和的指導(dǎo)下，蔡韜、江會鋒帶著最新進展資料，來到中國科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所（以下簡稱大連化物所）尋求合作。
當(dāng)時，中國科學(xué)院院士、大連化物所研究員李燦團隊已深耕20多年，實現(xiàn)了電解水制綠氫、再由綠氫加二氧化碳合成甲醇。如果這條路徑能與二氧化碳合成淀粉的生物反應(yīng)路徑耦合，或許能實現(xiàn)新的突破。
聽完項目團隊的介紹，李燦表現(xiàn)出了極大興趣，兩個團隊一拍即合。
后來，項目團隊將李燦團隊合成的甲醇帶回天津工生所實驗室，進行后續(xù)合成淀粉實驗，發(fā)現(xiàn)完全可以正常合成，反應(yīng)速率與商業(yè)甲醇無異。
進一步采用反應(yīng)時空分離策略，解決化學(xué)與生物反應(yīng)不兼容的問題，建立生化級聯(lián)反應(yīng)系統(tǒng)，項目團隊將淀粉合成產(chǎn)量提升17倍，達到1.6克/升，實現(xiàn)了不同類型淀粉的可控合成。
二氧化碳合成淀粉的3.0版本出現(xiàn)了，且這一人工途徑的淀粉合成速率明顯超過玉米淀粉的合成速率。
2021年9月24日，《科學(xué)》雜志在線發(fā)表了這一成果，團隊6年技術(shù)攻關(guān)終于換來了豐碩的果實。
成果發(fā)布后，一下子引爆了學(xué)術(shù)圈和社會輿論，“二氧化碳合成淀粉”迅速成為熱門話題。
國內(nèi)外專家紛紛表示，該成果是“典型的從0到1原創(chuàng)性突破”；是一項擴展并提升人工光合作用能力前沿研究領(lǐng)域的重大突破，具有“頂天立地”的重大意義；不僅對未來的農(nóng)業(yè)生產(chǎn)特別是糧食生產(chǎn)具有革命性影響，而且對全球生物制造產(chǎn)業(yè)發(fā)展具有里程碑式意義。
全力降成本，推動產(chǎn)業(yè)化
論文發(fā)表后的那個早上，團隊成員的手機都響個不停。除了媒體報道、同行祝賀外，尋求合作的研究團隊、生物技術(shù)公司、咨詢公司也紛至沓來。隨之而來的還有人們對這項成果產(chǎn)業(yè)化的期待和質(zhì)疑。
處于信息漩渦的中心，蔡韜興奮、緊張又擔(dān)心，心中五味雜陳。“那段時間整個人都很蒙，沒有想到會引發(fā)這么大的關(guān)注?！?/p>
后續(xù)的科研怎么做？敢不敢做產(chǎn)業(yè)化？如果進行工程化測試，投入巨大，萬一失敗怎么辦？大家走到了新的岔路口，必須作出抉擇。經(jīng)過深思熟慮，項目團隊終于下定決心——做！
“產(chǎn)業(yè)化是我們最初的理想，也是最終的目標(biāo)。初期爬坡那么艱難，走到一半?yún)s不走了，怎么甘心？”馬延和說。
2022年8月，天津工生所成立人工合成淀粉研究中心（以下簡稱淀粉中心），以加速人工合成淀粉工程應(yīng)用、推動糧食組分車間制造，聚焦解決產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用背后的前沿基礎(chǔ)科學(xué)和應(yīng)用基礎(chǔ)科學(xué)問題。
淀粉中心仍采取三維科研組織模式，按總體研究部機制運行，研究所層面提供穩(wěn)定支持、寬容失敗的科研環(huán)境，培養(yǎng)甘坐“冷板凳”的核心研發(fā)團隊。
“前期實踐已經(jīng)說明，三維科研組織模式能夠有效克服科研碎片化問題，發(fā)揮不同學(xué)科優(yōu)勢，集成科研院所、企業(yè)的優(yōu)勢研發(fā)力量進行高效協(xié)同攻關(guān)，充分發(fā)揮體系化建制化優(yōu)勢?！瘪R延和表示。
目前，淀粉中心已經(jīng)聚集起20人左右的精銳力量，未來將增加至30人左右。
2022年底，二氧化碳人工合成淀粉工程化測試平臺建成，百升級、噸級中試裝置啟動測試。這意味著，整條合成路徑第一次走出實驗室、進入生產(chǎn)線，科研團隊正式朝“從1到10”的目標(biāo)邁進。
與測試平臺建成一同到來的好消息是，“人工合成淀粉關(guān)鍵技術(shù)與應(yīng)用”項目獲得中國科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項支持。馬延和表示：“這讓我們科研人員再一次充滿了信心和底氣?！?/p>
如今，科研團隊的主要攻關(guān)目標(biāo)是“降低成本”，最核心的難題依然是酶。他們希望不斷提高酶的反應(yīng)效率，讓價格昂貴的酶實現(xiàn)循環(huán)利用。同時，努力尋找和解決反應(yīng)規(guī)模擴大后可能出現(xiàn)的效率受阻、堵塞不通、相互抑制等問題，不斷改進工藝流程。
馬延和期待，把淀粉合成的成本降到和農(nóng)業(yè)種植相當(dāng)甚至更低?！澳菍?jié)約90%以上的耕地和淡水資源，避免農(nóng)藥、化肥等對環(huán)境的負(fù)面影響，緩解農(nóng)業(yè)壓力，助力碳中和的生物經(jīng)濟發(fā)展?！?/p>
前方的路還很長。如今，人工合成淀粉科研團隊更加堅信：路雖遠，行則將至；事雖難，做則必成。
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