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新冠肺炎疫情肆虐全球逾兩載，病毒不斷迭代變異，傳播力顯著增強。面對奧密克戎毒株席卷全球，國家傳染病醫(yī)學(xué)中心主任、復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染科主任張文宏表示，一個國家和地區(qū)需要強大的免疫屏障和醫(yī)療資源，才能抵御奧密克戎變異株等的威脅。

在中國，mRNA 疫苗研究起步較晚。自新冠疫情爆發(fā)以來，政府布置了五條技術(shù)路線，mRNA 疫苗為其中之一，國家的政策支持和投入，促進了國內(nèi) mRNA 疫苗的快速發(fā)展?；?mRNA 技術(shù)開發(fā)的相關(guān)疫苗和新型療法是當下生物醫(yī)藥發(fā)展的重要前沿領(lǐng)域之一。疫情伊始至今，新冠 mRNA 疫苗研發(fā)熱度不減。斯微生物、艾博生物等一批實力強勁的企業(yè)嶄露頭角，引來多方關(guān)注。目前，以斯微生物和艾博生物為代表的國內(nèi)企業(yè)正在積極開展新型冠狀病毒 mRNA 疫苗臨床研究。

信使核糖核酸（mRNA）是由 DNA 的一條鏈作為模板轉(zhuǎn)錄而來、攜帶遺傳信息并能夠指導(dǎo)蛋白質(zhì)合成的一類單鏈核糖核酸，在生命的遺傳信息傳遞和生理活動調(diào)節(jié)中發(fā)揮著關(guān)鍵的作用。mRNA 疫苗是參照生理性 mRNA 的主要生物學(xué)功能，將合成的 mRNA 分子通過脂質(zhì)納米顆粒等技術(shù)遞送到細胞中，促使細胞生成通常由病原體或癌細胞產(chǎn)生的特定蛋白質(zhì)，刺激機體產(chǎn)生獲得性免疫反應(yīng)，從而識別和摧毀相應(yīng)的病原體或癌細胞。

作為平臺性技術(shù)， mRNA 運用場景廣泛，目前主要用于開發(fā)預(yù)防性疫苗、治療性疫苗或藥物。將 mRNA 用于編碼不同蛋白，能夠用于腫瘤治療、罕見病治療、基因編輯、蛋白補充療法、傳染病預(yù)防以及免疫治療等等領(lǐng)域?，F(xiàn)在，全球累計有超 150 種 mRNA 疫苗及藥物研究管線，主要針對傳染病、腫瘤疾病、蛋白質(zhì)替代與基因治療，目前大多數(shù)管線處于早期或臨床實驗階段。

在全球范圍內(nèi)， BioNTech 和 Moderna 公司在第一時間啟動 mRNA 疫苗的研發(fā)。兩家公司均采用脂質(zhì)體包裹編碼新冠病毒刺突蛋白 mRNA 的疫苗設(shè)計，當疫苗進入人體細胞即可通過導(dǎo)入的外源 mRNA 合成大量病毒蛋白，誘導(dǎo)機體免疫系統(tǒng)識別該蛋白并產(chǎn)生對新冠病毒的免疫以抵抗病毒感染。

2020 年 12 月 2 日，輝瑞與 BioNTech 合作研發(fā)的新型冠狀病毒 mRNA 疫苗 BNT162b2 在英國獲得緊急使用授權(quán)，成為全球首個獲得使用授權(quán)上市的新冠疫苗，具有里程碑意義。12 月 11 日，BNT162b2 獲得了美國 FDA 批準的緊急使用權(quán)。2020 年 12 月 18 日，Moderna 也獲得了美國 FDA 批準的緊急使用權(quán)。不久前， 輝瑞公司 CEO 阿爾伯特·布爾拉 (Albert Bourla) 公開表示，該公司研發(fā)的針對奧密克戎變異株的特異性疫苗將于今年 3 月準備就緒。

斯微（上海）生物科技有限公司（簡稱“斯微生物”）成立于 2016 年 5 月，是中國率先開展 mRNA 藥物研發(fā)生產(chǎn)的平臺型企業(yè)之一。2021 年 6 月，斯微生物完成新一輪融資，用于加快新冠疫苗臨床研究、GMP 生產(chǎn)車間的建設(shè)以及擴充研發(fā)管線等。蘇州艾博生物科技有限公司（簡稱“艾博生物”）于 2019 年 1 月成立 。同時，中國涉足 mRNA 疫苗研發(fā)的還有麗凡達、深信生物、藍鵲生物、瑞吉生物、厚存納米、美諾恒康等企業(yè)。

2020 年底，全球有兩款新型冠狀病毒 mRNA 疫苗（mRNA-1273 和 BNT162b2）獲批緊急使用授權(quán)。Ⅲ期臨床試驗結(jié)果表明預(yù)防有癥狀新冠疾病的有效性高達 94% 以上。二者的免疫劑量，儲存條件和適用人群等有所不同。與免疫 100μg mRNA-1273 疫苗相比，免疫 30μg BNT162b2 mRNA 疫苗的副作用更低。Pfizer-BioNTech 疫苗在全程免疫 14 天后對 B.1.1.7 和 B.1.351 感染保護效力分別為 90% 和 75%；該疫苗對嚴重、危重或致命疾病 100% 有效。

目前批準的 mRNA 疫苗能有效保護經(jīng)典毒株的感染，但新冠病毒多種變異，引起了人們對傳播增加以及這些突變株可能繞過自然感染或疫苗接種的擔(dān)憂。相對于新冠原始毒株，Delta 株的傳染性增加了 60%，免疫逃逸能力增加了 45%。一些研究數(shù)據(jù)表明，mRNA 疫苗對 Delta 株仍然保持比較高的有效率，英格蘭公共衛(wèi)生署（Public Health England，PHE）的調(diào)查報告顯示，完整接種兩劑 BNT162b2 疫苗，對預(yù)防 Delta 株有癥狀感染的有效率為 88%，預(yù)防住院的有效率為 95%。當下的初步研究結(jié)果顯示，針對引起全球關(guān)注的 Omicron 毒株，2 針 BNT162b2 接種后的中和抗體滴度中和效力下降 25 倍，不過在接種第三針加強針后，對于 Omicron 毒株的中和抗體滴度又回到最初水平，能夠有效防御 Omicron 毒株。由此可見，mRNA 疫苗應(yīng)對變異株有著明顯的優(yōu)勢。

事實上， 從 2020 年 7—8 月間，斯微生物就清醒地認識到：首先， 國際上 Modrrna 和輝瑞普遍采用的最先進的抗原設(shè)計：前融合技術(shù)，prefusion P2 ， 是 mRNA 疫苗技術(shù)產(chǎn)生高效抗體的關(guān)鍵，于是率先下決心設(shè)計研發(fā)一款迭代苗，不但應(yīng)用 P2 技術(shù)，還加上了 Novovax 的 fusin 突變，從而成為世界上最先進的設(shè)計之一。

同時，斯微生物意識到，病毒一定會發(fā)生變異，因此根據(jù)當時的英國株（D614G ），設(shè)計了針對變異株的疫苗。雖然此后新冠病毒產(chǎn)生了多種變異，包括 delta ，omicron，但 D614G 的成分都在里面。這就是斯微的迭代苗能抵抗 delta ，omicron 變異株的原因。

疫情肆虐，中國的新冠 mRNA 疫苗的研究時不我待，在斯微生物聯(lián)合創(chuàng)始人、董事長李航文看來，搶占先機固然重要，但全面評估自身優(yōu)劣勢進行有針對性的改進和完善，才是在 mRNA 賽道上保持領(lǐng)先、實現(xiàn)可持續(xù)發(fā)展，最終達到預(yù)期目標的核心理念。

在新冠 mRNA 疫苗研發(fā)賽道上，加快新冠疫苗產(chǎn)品的研發(fā)，中國企業(yè)還有機會。因為在這些領(lǐng)域歐美并沒有成熟產(chǎn)品上市； 加速產(chǎn)能的建設(shè)，形成真正的工業(yè)化能力，才能真正解決國產(chǎn)化供應(yīng)鏈的問題；與此同時，應(yīng)該加強專利工作，進而真正解決專利問題。李航文認為，新冠之后，歐美對專利的要求必將嚴苛，中國企業(yè)需要加強真正自主創(chuàng)新專利的研發(fā)。

mRNA 作為創(chuàng)新藥物，具有一些傳統(tǒng)藥物種類不具備的優(yōu)勢；同時個性化疫苗技術(shù)的日趨成熟也使 mRNA 藥物炙手可熱。作為 mRNA 技術(shù)平臺創(chuàng)新企業(yè)董事長，李航文認為，mRNA 目前正與疫苗技術(shù)、納米遞送、免疫治療以及基因治療等密切結(jié)合在一起，為人類解決傳染病、癌癥以及遺傳性疾病等提供了新的方法和思路。

李航文詳細解釋：首先，mRNA 疫苗安全性高，其具有非感染性、非整合性等特征，mRNA 不需要進入靶細胞的細胞核就可以在細胞質(zhì)中翻譯成蛋白質(zhì)發(fā)揮作用，因此不存在潛在的宿主感染風(fēng)險或整合到宿主細胞基因組中的誘變風(fēng)險；其次，mRNA 疫苗效果好，不僅可以誘導(dǎo)機體的體液免疫還可以誘導(dǎo)細胞免疫，同時避免了持續(xù)性抗原表達可能導(dǎo)致的 T 細胞功能衰竭；第三，mRNA 疫苗易于生產(chǎn)，具有生產(chǎn)快速、低成本和可迅速擴大產(chǎn)能的潛力。

鑒于 mRNA 疫苗在新冠肺炎疫情防控中的獨特優(yōu)勢，今后， mRNA 技術(shù)的研發(fā)及產(chǎn)業(yè)化開發(fā)必將進入異軍突起階段，發(fā)展速度會越來越快。斯微生物是 mRNA 平臺性、技術(shù)性企業(yè)，新冠 mRNA 疫苗只是斯微生物眾多研發(fā)管線中的一個。對 mRNA 療法未來發(fā)展前景上，斯微生物決策層的看法清晰而冷靜：mRNA 技術(shù)是一種新技術(shù)，應(yīng)用到藥物研發(fā)上大有前景，可以運用 mRNA 技術(shù)開展全部藥物治療，比如：替代治療、改造 car- T 治療等。可以預(yù)見，未來很大比例的藥物會是 mRNA 藥物。

李航文說，歐美等國的政府和企業(yè)已經(jīng)在 mRNA 技術(shù)研究領(lǐng)域投入重金并持續(xù)加大投入力度，未來 mRNA 疫苗領(lǐng)域可能會涌進更多的中國研發(fā)企業(yè)。mRNA 技術(shù)研發(fā)將不僅局限于傳染病領(lǐng)域，也會在腫瘤疫苗、蛋白質(zhì)替代療法、罕見病治療等多方面快速發(fā)展。

“遞送技術(shù)是 mRNA 行業(yè)的核心壁壘，如何精確地將體外轉(zhuǎn)錄 mRNA 輸送到特定類型的細胞處，即靶向給藥、吸入給藥等，仍需進行持續(xù)不斷的努力?！崩詈轿闹赋觯瑲W美企業(yè)普遍具有較完備的遞送系統(tǒng)專利，同時也都在投入大量人力物力再研發(fā)新專利。據(jù)了解，除了基于 mRNA 的候選因子表達技術(shù)，基于 mRNA 的基因編輯也越來越受到科學(xué)研究的重視。

事實上，目前，傳染病疫苗成為各生物醫(yī)藥企業(yè)的主要方向和支柱產(chǎn)品。同時，各公司都在大力發(fā)展腫瘤類產(chǎn)品、抗體類產(chǎn)品、基因治療產(chǎn)品等。國際上 mRNA 產(chǎn)能已發(fā)展到百克至公斤級，連續(xù)化自動化生產(chǎn)成為趨勢，納米制劑技術(shù)趨向于采用新工藝，上下游產(chǎn)業(yè)鏈趨向于聚集和整合。李航文認為，對中國企業(yè)來說，規(guī)?；a(chǎn)工藝仍是瓶頸，原料及耗材的成本仍然非常高，原料的供給也是規(guī)?；囊粋€挑戰(zhàn)。

在 mRNA 疫苗的設(shè)計制備過程中，利用修飾核苷等技術(shù)能夠顯著抑制機體對外源 mRNA 的免疫識別從而降低毒副作用，并提高 mRNA 的表達效率。此外，體外合成 mRNA 的純度十分關(guān)鍵，尤其在 mRNA 合成過程中可能產(chǎn)生的雙鏈 RNA 雜質(zhì)會被模式識別受體（Pattern Recognition Receptors，PRR）識別，從而產(chǎn)生不必要的非特異免疫反應(yīng)并抑制候選免疫原的產(chǎn)生。李航文直言，在修飾核苷減少副作用方面，中國企業(yè)總體仍然處于跟蹤國際的水平，缺乏自主知識產(chǎn)權(quán)的核苷修飾方法及專利保護。同時，mRNA 療法的臨床效果、副作用以及預(yù)后反應(yīng)的關(guān)系尚缺乏大規(guī)模系統(tǒng)全面的比較研究。

在李航文看來，以上種種雖然可能是未來中國 mRNA 療法發(fā)展的困難，但也將成為中國生物醫(yī)藥企業(yè)努力和研發(fā)的新方向。